GMP清洗机清洁验证需遵循科学严谨的流程，涵盖方案制定、执行、数据分析和报告编制四个阶段，具体流程如下：

一、验证前准备阶段

1. ‌风险评估‌

• 使用FMEA工具识别关键设备（如无菌灌装线清洗机）

• 确定高风险区域：管道弯头、阀门密封面、搅拌桨根部

• 评估参数：清洗剂浓度（±5%偏差）、温度（±3℃波动）、时间（±1分钟误差）

2. ‌验证方案设计‌

• 最差位置取样：选择距离清洗液入口最远的点

• 代表性取样：覆盖设备上、中、下三个高度层

• 物理清洁度（目视检查、擦拭取样）

• 化学残留（TOC、HPLC）

• 微生物控制（接触碟法、生物指示剂）

• 确定验证项目：

• 制定取样计划：

3. ‌文件准备‌

• 编制验证方案（VP）：明确验证范围、可接受标准、职责分工

• 准备记录表格：包括原始数据记录表、偏差处理单

• 培训操作人员：通过理论考试（≥85分合格）和实操考核

二、验证执行阶段

1. ‌预清洗阶段‌

• 人工去除大块残留（如滤饼、结晶）

• 记录初始污染水平：使用ATP生物荧光检测仪（RLU值应＞500）

2. ‌主清洗阶段‌

• 温度传感器：每5分钟记录一次

• 压力表：显示清洗液喷射压力（0.4±0.05MPa）

• 碱性清洗（pH 11.5，75℃循环15分钟）

• 酸性清洗（pH 2.0，65℃循环10分钟）

• 最终漂洗（注射用水，电导率≤1.3μS/cm）

• 执行标准清洗程序（SOP）：

• 实时监控关键参数：

3. ‌取样检测‌

• 接触碟法：TSA培养基，35℃培养72小时

• 生物指示剂：嗜热脂肪地芽孢杆菌（121℃/30分钟灭活验证）

• TOC分析：取样量100ml，检测限≤10ppm

• HPLC检测：针对特定API残留（检测限0.001%）

• 目视检查：使用光纤内窥镜（分辨率0.1mm）

• 擦拭取样：无菌棉签擦拭10cm²面积，溶剂为异丙醇

• 物理检测：

• 化学检测：

• 微生物检测：

三、数据分析阶段

1. ‌统计处理‌

• 残留量降低率=（初始值-终值）/初始值×100%

• 微生物杀灭率=（初始菌落数-终值）/初始菌落数×100%

• 计算清洁效率：

• 趋势分析：绘制连续3批次清洗数据控制图（Xbar-R图）

2. ‌偏差处理‌

• 设备问题：更换喷嘴或调整喷臂角度

• 程序问题：修订清洗时间或温度参数

• 人员问题：重新培训并考核

• 记录所有超出警戒限（黄色区）的数据

• 启动CAPA（纠正与预防措施）：

3. ‌可接受标准判定‌

• 菌落数≤10CFU/cm²

• 生物指示剂全部灭活

• TOC≤10ppm

• API残留≤0.001%

• 物理标准：无可见残留

• 化学标准：

• 微生物标准：

四、验证报告阶段

1. ‌报告编制‌

• 原始数据复印件

• 仪器校准证书

• 人员培训记录

• 验证目的与范围

• 执行情况总结

• 检测数据汇总表

• 偏差处理记录

• 结论与建议

• 包含内容：

• 附件要求：

2. ‌审批流程‌

• 部门审核：生产部、质量部、工程部会签

• QA批准：质量受权人签字确认

• 归档管理：电子版存入质量管理系统，纸质版存入档案室

3. ‌后续行动‌

• 发放验证证书：明确有效期（通常2年）

• 更新SOP：将验证通过的参数纳入标准操作程序

• 定期回顾：每年进行验证有效性评估

‌执行要点‌：

1. 采用"三批连续验证"原则，确保结果重现性

2. 对关键设备实施"强化验证"：增加取样点和检测项目

3. 建立验证数据库：积累历史数据支持趋势分析